Co to jest insulina?

Insulina jest hormonem o budowie białkowej. Składa się z dwóch łańcuchów zbudowanych z aminokwasów. We wspomnianych już analogach insulin jeden z aminokwasów zostaje zamieniony na inny, przez co otrzymuje się nowe właściwości leku, np. szybszy sposób działania. Ze względu na białkową budowę nie można jej podawać doustnie.

Insulina produkowana jest w komórkach beta w trzustce. Jej zadaniem jest udział w gospodarce węglowodanowej. Hormon ten jest niczym klucz, który umożliwia komórkom ciała wykorzystanie glukozy z krwi. Brak insuliny, jej niedobór lub defekt działania, powodują rozwój cukrzycy.

Pierwsze roztwory insulin

Insulina, którą stosujemy dzisiaj, nie jest taką samą insuliną, której używano wkrótce po odkryciach Bantinga i Besta. Leonard Thompson oraz pierwsi pacjenci otrzymywali ekstrakty z trzustek zwierzęcych. Kilku niezależnych naukowców w początkach XX w. zaproponowało nazwę “insulina” dla otrzymywanych ekstraktów trzustkowych. Dalsze lata upłynęły na wynalezieniu metod coraz efektywniejszego oczyszczania roztworów insuliny [1]. 

Przez długie lata stosowano mieszanki oczyszczonych insulin zwierzęcych, w tym wieprzowo-wołowych. Różniły się one nieco budową od insuliny ludzkiej, dlatego mogły uczulać i powodować zanik tkanki podskórnej. Aby ograniczyć to ryzyko, a także lepiej kontrolować poziomy glikemii, szukano wciąż nowych rozwiązań. 

W 1946 roku powstała pierwsza postać insuliny o przedłużonym działaniu. Hans Christian Hagedorn zaobserwował, że dodanie białka protaminy do roztworu insuliny, pozwala wydłużyć jej działanie. W ten sposób powstałą insulina NPH (od Neutral Protamin Hagedorn), czyli insulina w postaci zawiesiny, o pośrednim czasie działania [2]. Niemal w tym samym czasie Scott i Fischer dodali do insuliny cynk, również otrzymując formę hormonu o dłuższym działaniu [3].  Odkrycia te doprowadziły do powstania insuliny protaminowo-cynkowej, o czasie działania 24-36 godzin [4]. Dodatek protaminy i/lub cynku dla przedłużenia działania hormonu, producenci stosują do dziś, zarówno w przypadku insulin ludzkich, jak i analogów. Ale nie uprzedzajmy faktów. 

Insulinum humanum i analogi

W 1978 roku otrzymano insulinę ludzką (insulinum humanum), czyli dokładnie taką, jaką wytwarza nasz organizm. Posłużono się w tym celu rekombinowanymi genetycznie bakteriami Escherichia coli. W 1982 roku na rynku pojawiła się pierwsza insulina ludzka, Humulin R (R od rapid, czyli krótko-działająca) [4]. 

Aktualnie insuliny ludzkie i ich mieszanki stosuje się przeważnie w leczeniu cukrzycy typu 2. Często łączy się je wtedy z innymi lekami hipoglikemizującymi. Praktycznie w ogóle już nie używa się ich w leczeniu cukrzycy typu 1, jedynie w wybranych sytuacjach.

Otrzymywane są przy pomocy mikroorganizmów, np. drożdży Saccharomyces cerevisiae lub bakterii, pałeczki okrężnicy Escherichia coli, metodą rekombinacji ich DNA [9]. 

Mają postać klarownych, przezroczystych roztworów (krótko działające) lub białawych zawiesin (mixy lub o pośrednim czasie działania). Insuliny w postaci zawiesin należy przed podaniem wymieszać delikatnym, płynnym ruchem (przeczytaj także: Jak prawidłowo podawać insulinę?)

Jak prawidłowo podawać insulinę?

W 1993 roku opublikowano badanie, w którym poza wszelką wątpliwość powiązano złe wyrównanie cukrzycy insulinozależnej z występowaniem powikłań [5]. Ponieważ okazało się, że insulina ludzka nie do końca radzi sobie z optymalną kontrolą cukrzycy, poszukiwano sposobów modyfikacji cząsteczki hormonu. W ten sposób powstały tzw. analogi insulin. Do leczenia dopuszczone zostały: lispro (1996 r.), aspart (2000 r.), insulina glulizynowa (2004 r.), glargine (2000 r.) oraz detemir (2005 r.) [4]. To był krok milowy w leczeniu cukrzycy.  

Ale to nie koniec. Zmodyfikowano cząsteczkę szybko działającego analogu aspart i otrzymano insulinę fast aspart o dużo szybszym początku działania. Analog ten pozwala to lepiej naśladować poposiłkowe działanie insuliny w zdrowym organizmie [6]. Powstał także nowy, ultra długodziałający analog o nazwie degludec, aby lepiej zapobiegać wahaniom glikemii i nie dopuścić do ciężkiej hipoglikemii [7].

Insuliny ludzkie zarejestrowane w Polsce

Leczenie zaczyna się od insuliny bazowej, czyli średnio długo działającej insuliny ludzkiej, która zapewnia odpowiednią dawkę na tzw. podstawową przemianę materii. Podaje się ją zwykle raz na dobę, ponieważ jej czas działania wynosi (w zależności od leku) od 10 do 16 godzin. Dawkę i porę podania ustala lekarz specjalista, biorąc pod uwagę uwarunkowania konkretnego pacjenta [8]. Do insulin ludzkich o pośrednim czasie działania należą: Gensulin N, Humulin N, Insulatard Penfill, Insuman Basal oraz Polhumin N. 

Gdy sama baza jest niewystarczająca, lekarz może zalecić stosowanie mieszanki insulin, czyli tzw. mixu [8]. Są to gotowe roztwory zawierające w jednym penfilu insulinę ludzką krótko działającą i izofanową — o pośrednim czasie działania, w różnych proporcjach. Do mieszanek insulin ludzkich należą: Gensulin M 30, 40, 50; Humulin M 2, Insuman Comb 25; Mixtard 30, 40, 50 Penfill; Polhumin Mix 2, 3, 4, 5. Insuliny te służą do podawania na 30 minut przed kolacją lub śniadaniem (w zależności od konkretnego pacjenta) osoby chorej na cukrzycę typu 2.

Lekarz może również zaproponować tzw. insuliny krótkodziałające. W Polsce zarejestrowane są z tej grupy m.in.  Actrapid Penfill, Gensulin R, Humulin R, Insuman Rapid, Polhumin R. Leki te zaczynają działać po ok. 30 minutach od wstrzyknięcia, dlatego podaje się je ok. pół godziny przed posiłkiem. Ich szczyt działania występuje po 1-3 godzinach od podania. Przeznaczone są dla osób z cukrzycą typu 2 o regularnym trybie życia i stałych porach posiłków. Czasem lekarz może zalecić je pomocniczo, w intensywnej insulinoterapii, np. w celu poradzenia sobie z efektem brzasku (czyli wysokim porannym poziomem glikemii na skutek fizjologicznego działania hormonów takich jak kortyzol, glukagon czy hormon wzrostu) [9].

Analogi szybkodziałające

Jednak to analogi insulin zawojowały współczesną diabetologię. Modyfikacja cząsteczki insuliny dała możliwość lepszej kontroli glikemii i mniejsze ryzyko ciężkiej hipoglikemii. Analogi stosowane są głównie w cukrzycy typu 1 (w intensywnej insulinoterapii metodą wielokrotnych wstrzyknięć lub w pompie insulinowej), a mixy analogowe lub intensywna insulinoterapia w cukrzycy typu 2 [8].

Pierwszym analogiem, który pojawił się w lecznictwie, używanym do tej pory w terapii cukrzycy, była insulina lizpro. Aby ją otrzymać, dokonano zmiany w położeniu lizyny i proliny w łańcuchu aminokwasowym insuliny ludzkiej. Występuje w preparatach Humalog, Insulin Lispro Sanofi oraz Liprolog. Szybki początek działania (ok. 15 minut) pozwala na podawanie bezpośrednio przed posiłkiem. 

Liprolog Kwikpen jest bardziej stężoną insuliną lizpro. Standardowo stężenie insulin to 100 j/ml, tu jest 200 j/ml. Przeznaczony jest dla osób potrzebujących dużych dawek insuliny oraz do wstępnej stabilizacji cukrzycy.

Insulina aspart (NovoRapid Penfill, Insulin Aspart Sanofi) to szybko działający analog, w którym aminokwas prolinę z pozycji B28 zastąpiono kwasem asparaginowym. Początek działania ma znacznie szybszy, niż insulina ludzka, bo już po 10-20 minutach. Dlatego można go podawać bezpośrednio przed posiłkiem. 

W ostatnich latach jeszcze “podkręcono” działanie insuliny aspart, dodając do niej nikotynamid (wit. B3). Otrzymano w ten sposób tzw. fast aspart (insulina Fiasp) o szybszym wchłanianiu i początku działania w stosunku do NovoRapidu. 

Insulina glulizynowa (Apidra Solostar) jest również szybko działającym analogiem, o początku działania już 10-20 minut po podaniu. W tym analogu zostały dokonane zmiany w dwóch miejscach łańcucha B insuliny, gdzie podstawiono lizynę i glutaminę. Przeznaczony jest do stosowania tuż przed posiłkiem lub w osobistej pompie insulinowej [9]. 

Wszystkie szybko działające analogi mają modyfikacje w łańcuchu B insuliny. Nie pozwala to na łączenie się cząsteczek analogu w większe zgrupowania, a pojedyncze cząsteczki lepiej i szybciej się wchłaniają z miejsca wstrzyknięcia [10].  

Analogi długodziałające

W długo działających analogach wręcz przeciwnie — im analog dłużej się wchłania, tym łatwiej można osiągnąć jego stabilniejsze działanie. Dwa spośród dostępnych w Polsce analogów to tzw. analogi bezszczytowe, czyli mające stabilne i wyrównane uwalnianie z miejsc wstrzyknięć przez cały czas. Pozwala to zapobiegać niebezpiecznym spadkom glikemii i stabilizuje wyrównanie cukrzycy. Jest również ułatwieniem dla pacjenta — analogi te wystarczy podawać raz na dobę, w dawce dobranej przez lekarza prowadzącego.  

Analogi długodziałające można stosować z insulinami szybko działającymi, z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także z analogami GLP-1 [9].

Insulina detemir jest substancją czynną preparatu Levemir. Powstała przez modyfikację cząsteczki insuliny kwasem tłuszczowym mirystydynowym (14-węglowym). Dzięki temu detemir niemal w całości wiąże się z albuminami, a z nich powoli i stopniowo uwalnia się, dając stosunkowo niewielki szczyt działania między 6. a 8. godziną od wstrzyknięcia. 

Glargine to jeden z analogów bezszczytowych. Powstał przez modyfikację cząsteczki insuliny samymi aminokwasami: glicyną i dodatkiem dwóch arginin. Znajduje się w produktach leczniczych Lantus, Abasaglar i Semglee w stężeniu standardowym, czyli 100 j/ml w ampułkach po 3ml. Preparat Toujeo z kolei lepiej sprawdza się u pacjentów z wyższym zapotrzebowaniem na insulinę bazową. Zawiera bowiem glargine w wyższej koncentracji, bo 300 j/ml, a ampułka ma pojemność 1,5 ml. Leki te służą do podawania raz na dobę i zapewniają stabilne działanie przez 24 godziny.

Degludec jest drugą pochodną insuliny z tzw. analogów bezszczytowych. Produkowana jest jako preparat Tresiba, w dwóch stężeniach: 100 j/ml oraz 200 j/ml, w fabrycznym wstrzykiwaczu Flextouch. W degludecu dokonano modyfikacji cząsteczki insuliny kwasem tłuszczowym, tym razem 16- węglowym heksadekandiolem. I w ten sposób powstał analog o stabilnym działaniu przynajmniej przez 42 godziny [9,10].

https://leki.pl/poradnik/insulina-zasady-prawidlowego-przechowywania/

Mieszanki analogowe

Nieco mniejsze znaczenie, niż same “czyste” analogi, mają mieszanki analogowe. Są to produkty lecznicze, które mają w składzie odpowiednie, stałe proporcje analogu szybko działającego oraz tego samego analogu w zawiesinie protaminowej. Dodatek protaminy ma oczywiście za zadanie wydłużyć działanie tej części analogu, która jest z nią związana. Te preparaty wymagają mieszania przed podaniem, aby uzyskać jednorodną zawiesinę. 

W Polsce dostępne są mieszanki analogów lizpro (Humalog Mix) oraz aspart (NovoMix Penfill).  Służą głównie do leczenia cukrzycy typu 2, chociaż NovoMix w swojej charakterystyce produktu leczniczego zawiera również informację o stosowaniu  w cukrzycy typu 1 [9].

Rodzaje insulin – tabela