Dlaczego ciąża wpływa na działanie leków?

Kiedy myślimy o działaniu leku to w pierwszej kolejności “troszczymy się o siebie” czyli  chcemy wiedzieć w jaki sposób oddziałuje lek na nasz organizm. Dział farmakologii, który zajmuje się badaniem oddziaływania leku na organizm to farmakodynamika. Farmakokinetyka natomiast zajmuje się badaniem wpływu organizmu na działanie leku. Stosowanie leków w ciąży ma wpływ głównie na na farmakokinetykę.

Od dzieciństwa do późnej starości w naszym organizmie zachodzi wiele zmian, co wpływa na farmakokinetykę leku czyli na takie procesy jak:

• uwolnienie (np. substancji z tabletki, kapsułki czy czopka),
• wchłanianie z przewodu pokarmowego do krwioobiegu, 
• dystrybucję leku do tkanek, 
• metabolizm (biotransformacje), 
• wydalanie poza ustrój (tzw. LADME) [1].

Ciąża jest szczególnym stanem kiedy w organizmie zachodzi wiele zmian. Wszystko co wiemy na temat danego leku przed zajściem w ciąże, przestaje mieć zastosowanie ze względu na zmiany w farmakokinetyce. Ta informacja jest ważna nie tylko dla lekarza czy farmaceuty ale także dla kobiety w ciąży, która stosuje lub ma zamiar zastosować nowy lek  [2]. Jeżeli podejrzewasz, że jesteś w ciąży a stosujesz leki przewlekle powinnaś jak najszybciej skontaktować się z lekarzem (czytaj także: Antybiotyki w ciąży – czy są bezpieczne?). 

Znaczenie akronimu LADME [1]

Akronim	Język angielski	Tłumaczenie
L	liberation	uwalnianie
A	absorption	wchłanianie
D	distribution	rozmieszczenie/dystrybucja
M	metabolism	metabolizm/biotransformacja
E	elimination	wydalanie

 

Zmiany zachodzące w ciele kobiety w czasie ciąży a działanie leków

Wchłanianie leków

Spowolniona perystaltyka spowodowana podwyższonym stężeniem progesteronu (żeński hormon płciowy) sprawia, że lek dłużej przebywa w układzie pokarmowym. Leki stosowane doraźnie (np. przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, przeciwwymiotne), które wchłaniają się w jelitach, mogą w mniejszej ilości przenikać do krwi. Z kolei zmniejszone wydzielanie soków żołądkowych ogranicza lub zwiększa biodostępność (procent dawki, która trafia do krwioobiegu), niektórych substancji [3]

Wchłanianiu nie sprzyjają również nudności i wymioty, które doskwierają niejednej młodej mamie [3]. Nieprzyjemne dolegliwości obniżają adherence, czyli skuteczność przestrzegania zaleceń lekarskich. Przerwanie farmakoterapii lub samodzielna zmiana dawkowania może stanowić zagrożenie zarówno dla dziecka jak i dla matki [4]. 

Zmiana struktury śluzówki układu oddechowego i nadprodukcja wydzieliny sprawiają że wchłanianie leków tą drogą jest mniej efektywne. Wiele ciężarnych kobiet boryka się z katarem, który jest wynikiem zmian hormonalnych. Z drugiej strony zwiększone ukrwienie skóry i błon śluzowych ułatwia wchłanianie leków donosowych [4]. 

Dystrybucja leku 

Dla transportu leku najważniejsze są zwiany w układzie krwionośnym i oddechowym. U kobiety ciężarnej dochodzi do wzrostu objętości krwi i osocza o około 40%, co obniża stężenie leków hydrofilnych czyli łączących się z wodą (np. propranolol, sole litu, niektóre antybiotyki). Ze względu na przyrost tkanki tłuszczowej wzrasta również objętość dystrybucji dla leków lipofilnych, które łączą się z tłuszczami (np. diazepam, klorazepam). Część leków jest transportowana przez białka znajdujące się w krwi (albuminy). W czasie ciąży zmniejsza się liczba albumin, w związku z czym ilość wolnego, niezwiązanego z nimi leku wzrasta. Dodatkowo nasilenie rozkładu tłuszczów generuje powstawanie wolnych kwasów tłuszczowych, wypierających leki z połączeń z białkiem. Lek w postaci wolnej może przenikać przez łożysko do płodu [3].

Metabolizm 

Zmiany hormonalne w ciąży mają wpływ na pobudzanie lub hamowanie enzymów, które metabolizują leki. Przykładowo dochodzi indukcji CYP3A4, który odpowiada za metabolizm bardzo wielu leków czy do zahamowania izoenzymu CYP1A4. Zaburzone są również procesy detoksykacji. Skutkiem tych zmian może być wzrost stężenia leku, który w tej sytuacji będzie niebezpieczny dla płodu i matki lub spadek stężenia leku a w konsekwencji nieskuteczna farmakoterapia [3, 9]. 

Eliminacja czyli wydalanie

Na ostatni proces LADME największy wpływ mają zmiany w układzie moczowym. W ciąży dochodzi do zwiększenia przepływu krwi przez nerki oraz przesączania  kłębuszkowego, co prowadzi do szybkiego wydalania leków i ich metabolitów z organizmu (np. niektóre antybiotyki). Wzrasta również szybkość eliminacji leków drogą wziewną wraz z wydychanym powietrzem i z śluzem [3, 4].

Nowe zasady klasyfikacji leków pod względem bezpieczeństwa stosowania w ciąży

Ze względu na szczególną troskę o bezpieczeństwo kobiet będących w ciąży oraz fakt, że istnieją ograniczenia, co do udziału kobiet ciężarnych w badaniach klinicznych, zostały stworzone systemy klasyfikacji oceniające bezpieczeństwo stosowania leków w czasie ciąży. Klasyfikacje stanowią wskazówkę w wyborze odpowiedniej farmakoterapii jednak ostateczna decyzja zawsze leży po stronie lekarza.

Klasyfikacja FDA (Food and Drug Administration) jest najbardziej znaną i rozpowszechnioną  klasyfikacją zaproponowaną przez amerykańską agencję. Początkowo zaproponowano podział leków na 5 kategorii (A, B, C , D, X i N), system miała jednak wiele wad. Od 2015 roku FDA wprowadza nową klasyfikację, w której każdy lek oceniany jest pod względem bezpieczeństwa w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz w przypadku stosowania u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym [5]. 

W Polsce klasyfikacja FDA ma zastosowanie w literaturze natomiast w Charakterystykach Produktów Leczniczych stosuje się klasyfikację opisową Europejskiej Agencji Leków (ang. European Medicines Agency, EMA) [8]. Charakterystyki poszczególnych leków odszukasz na stronie rządowej Rejestry Medyczne (sprawdź: Rejestr produktów leczniczych). 

Czy szkodliwość leków zależy od etapu rozwoju płodu?

Tak. Wrażliwość płodu na działanie leku nie jest jednakowa przez cały okres ciąży. Najbardziej newralgiczny jest pierwszy trymestr, ponieważ w tym okresie dochodzi do intensywnych podziałów komórkowych i organogenezy. Mutacje na tym etapie są bardzo niebezpieczne i bardzo często prowadzą do śmierci zarodka. Nie obawiaj się jednak stosować leków zaleconych przez lekarza. Należy pamiętać, że wiele kobiet dowiaduje się o ciąży po kilku tygodniach, stosując różne leki i suplementy bez uszczerbku na zdrowiu matki i dziecka (czytaj także: Suplementy dla kobiet w ciąży) [6, 7]. Stosowanie leków w trzecim trymestrze ciąży nie prowadzi do ciężkich mutacji ale może powodować uszkodzenia narządów i wpływać negatywnie na metabolizm noworodka. W ostatnich tygodniach ciąży dochodzi do intensywnego wzrostu dziecka, rozwoju narządów i układu nerwowego stąd potencjał do uszkodzeń polekowych [9].

W zależności od etapu rozwoju płodu wyróżniamy 4 rodzaje uszkodzeń polekowych: gametopatie, blastopatie, embriopatie, fetopatie. Gametopatie powstają w komórkach rozrodczych (plemnik, komórka jajowa) jeszcze przed zapłodnieniem a ich konsekwencją są aberracje chromosomowe czyli zmiany w strukturze lub/i liczbie chromosomów (np. zespół Downa czy Turnera). Blastopatie to mutacje zachodzące w trakcie blastogenezy (od 0 do 18 dnia od zapłodnienia). W wyniku blastopatii najczęściej dochodzi do śmierci zarodka a także do symetrycznych (np. bliźnięta syjamskie) lub asymetrycznych wad rozwojowych. Najbardziej wrażliwym okresem dla powstania mutacji jest embriogeneza. Embriopatie mają miejsce między 3 a 8 tygodniem od zapłodnienia i są to pojedyncze wady rozwojowe takie jak: wady serca, naczyń, dysrafie. Ostatnim rodzajem mutacji są fetopatie, które powstają od 8 tygodnia do końca trwania ciąży. Konsekwencją zmian w fetogenezie są uszkodzenia struktur już istniejących (np. zaburzenia rozwoju umysłowego, zaburzenia funkcji wydzielniczej hormonów) [10, 11]. 

Czym się różni teratogenność od embriotoksyczności leku?

Teratogenność i embriotoksyczność to pojęcia, które określają wpływ leku na dziecko i w znaczeniu są bardzo zbliżone. Lek charakteryzujący się powyższymi właściwościami to substancja, która oddziaływuje na zarodek lub płód powodując zmiany funkcjonalne lub morfologiczne. Skutkiem powstałych uszkodzeń może być obumarcie zarodka lub trwałe wady wrodzone. Przytoczone terminy różnią się czasem występowania. Lek teratogenny będzie wywoływał działania niepożądane w pierwszych trzech miesiącach ciąży natomiast lek embriotoksyczny w II i III trymestrze ciąży. Do leków teratogennych zaliczymy między innymi: tetracykliny, witaminę A, kaptopril, cytostatyki, retinoidy [10, 12, 14].  

Lek niebezpieczny dla płodu bardzo rzadko jest niebezpieczny dla matki. Częściej spotkamy się z problem dobrania odpowiedniej czyli bezpiecznej dawki dla płodu, która byłaby jednocześnie skuteczna w leczeniu danego schorzenia u ciężarnej [10, 14].

Należy pamiętać że potencjał teratogenny czy embriotoksyczny leków zależy od różnych czynników. Poza wiekiem ciąży wpływ na uszkodzenie płodu będzie miał m.in.:  stan łożyska, zastosowana dawka leku, czas stosowania leku (przewlekle, doraźnie). Dlatego też zawsze przed zastosowaniem leku należy kierować się zaleceniami lekarskimi bądź farmaceuty [14]. 

Podsumowanie – 10 zasad bezpiecznego stosowania leków w ciąży

1. Ordynacja leków wymaga doświadczenia i aktualnej wiedzy na temat sytuacji epidemiologicznej, dlatego też przed zastosowaniem leku kobieta w ciąży powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
2. Jeżeli nie ma pilnego wskazania do stosowania leku dla ciężarnej, należy zrezygnować z farmakoterapii. Korzyści ze stosowania leku muszą przewyższać ewentualne ryzyko jego stosowania dla płodu.
3. Stosowane leki powinny być znane, sprawdzone, o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie dla płodu. 
4. Zawsze powinno się dążyć do ograniczenia liczby stosowanych leków a jeśli to możliwe to przejść do monoterapii (jeden lek).
5. Leki powinno się stosować jak najkrócej i w jak najniższych skutecznych dawkach.
6. Należy unikać leków o tzw. przedłużonym uwalnianiu, szczególnie w leczeniu doraźnym (np. leki przeciwbólowe). 
7. Nie powinno się stosować leków, które w przeszłości wywołały u pacjentki działania niepożądane.
8. Po zastosowaniu leku kobieta ciężarna powinna obserwować reakcję organizmu. W razie jakichkolwiek oznak nadwrażliwości należy skontaktować się z lekarzem.  Działanie niepożądane można zgłosić samodzielnie lub przez osobę wykonującą zawód medyczny (czytaj także: Jak zgłosić działanie niepożądane?).
9. Nie należy stosować leków o potencjale teratogennym lub emrbiotoksycznym!
10. Pomimo istniejących wytycznych, każdy przypadek powinien być traktowany indywidualnie.