Czym jest reumatoidalne zapalenie stawów?

RZS to przewlekła, układowa choroba tkanki łącznej. Charakteryzuje się nieswoistym symetrycznym zapaleniem stawów, prowadzić może do niepełnosprawności i skrócenia życia osób chorych. Zdecydowanie wpływa na stan i funkcjonalność narządu ruchu, a również jej skutki obejmują struktury pozastawowe naszego organizmu. Jej etiologia nie jest znana, czyli przyczyny wystąpienia choroby są ciągle niejasne.

Na RZS choruje od 0,5 do 1 % populacji.

Statystyki dotyczące RZS – ilu jest chorych?

Na RZS choruje od 0,5 do 1 % populacji.

Trzy razy częściej zapadają na nie kobiety niż mężczyźni. Choroba najczęściej pojawia się w czwartej lub piątej dekadzie życia.

U większości pacjentów (około 70%) występują okresy zaostrzeń, a następnie remisji. U około 15 % populacji przebieg choroby jest względnie łagodny, z wolniej przebiegającą destrukcją stawów.

Jakie objawy daje reumatoidalne zapalenie stawów?

Do głównych objawów reumatoidalnego zapalenia stawów należą:

• ból i obrzęk stawów (rąk i stóp-przebiegający symetrycznie, lub kolan-ramion)
• stan podgorączkowy
• ból mięśni
• osłabienie
• zmęczenie
• brak apetytu
• spadek masy ciała
• zmiany pozastawowe: (układ krążenia-guzki reumatoidalne, zmiany w osierdziu, kardiomiopatia, nadciśnienie płucne, miażdżyca i incydenty zakrzepowe)
• zmiany w układzie oddechowym (zapalenie opłucnej, guzki reumatoidalne)
• zmiany w narządzie wzroku (suche zapalenie rogówki i spojówek)
• zmiany nefrologiczne (głównie na skutek stosowanych leków)

Jak leczyć reumatoidalne zapalenie stawów?

W leczeniu dąży się do zachowania małej aktywności choroby lub jeśli to możliwe do jej remisji. Cel ten powinien zostać osiągnięty w ciągu sześciu miesięcy. Jeśli w ciągu 3 miesięcy nie ma poprawy stanu zdrowia, należy wprowadzić modyfikację leczenia.

W leczeniu RZS stosuje się leki modyfikujące przebieg choroby LMPC (zapobiegają one zmianom destrukcyjnym w stawach). Należą do nich: metotreksat, cyklosporyna,  leflunomid, sulfasalazyna, hydroksychlorochina, chlorochina i związki złota.

W leczeniu RZS ważną rolę odgrywają tzw. leki biologiczne (adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept).

Metotreksat

Należy możliwie szybko włączyć go do leczenia po postawionej diagnozie. Jest to lek immunosupresyjny, przeciwzapalny. Jest antagonistą kwasu foliowego, co powoduje hamowanie syntezy DNA, a także RNA.

Wpływa na zmniejszenie produkcji i uwalniania cytokin zapalnych (interleukiny 1 i 6), hamuje także syntezę nadtlenków przez granulocyty i syntezę białek adhezyjnych.

Widocznie zmniejsza postęp destrukcji stawów w początkowym jak i zaawansowanym stadium choroby.

Jakie działania niepożądane powoduje metotreksat?

Z jego stosowaniem może wiązać się wystąpienie wielu działań niepożądanych, jednak korzystnie przedstawia się jego stosunek korzyści do toksyczności.

Może powodować wystąpienie:

• zaburzeń żołądkowo-jelitowych
• uszkodzenia szpiku kostnego
• zaburzenia czynności i uszkodzenie wątroby
• zwłóknienia płuc
• ginekomastii
• nawracających infekcji
• owrzodzeń w jamie ustnej

Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 10 mg doustnie raz na tydzień, stopniowo zwiększając do 15-25 mg na tydzień. Odpowiedź kliniczną uzyskuje się po około 8 tygodniach. W celu utrzymania remisji, czyli okresu bez objawów choroby, należy przyjmować najmniejsza skuteczną dawkę leku.

W jakie interakcje wchodzi metotreksat?

W przypadku metotrexatu istotne mogą być interakcje z innymi lekami.

Stosowanie leków hepatotoksycznych (leflunomid, azatiopryna) oraz hematotoksycznych obarczone jest dużym ryzykiem uszkodzenia wątroby. Należy zwrócić uwagę na inne stosowane leki, które potencjalnie mogą uszkodzić wątrobę (statyny, niektóre penicyliny, makrolidy, antybiotyki przeciwgrzybicze, retinoidy, paracetamol).

Osoby nadużywające alkoholu również są obarczone wysokim ryzykiem uszkodzenia wątroby.

Niektóre antybiotyki (cyprofloksacyna, penicyliny, sulfonamidy) mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to wpłynąć na wzrost jego stężenia we krwi i zwiększenie intensywności działań niepożądanych.

Stosowanie leków z grupy NLPZ (niesterydowe leki przeciwzapalne), a także doustne leki przeciwcukrzycowe, diuretyki, sulfonamidy mogą wypierać metotreksat z jego połączeń z białkami, co zwiększa jego frakcję wolną w surowicy i może wpłynąć na zwiększenie jego toksyczności.

Leki powodujące niedobór kwasu foliowego (sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol) mogą również przyczynić się do zwiększenia toksyczności metotreksatu.

Z kolei preparaty witaminowe, duże dawki kwasu foliowego mogą osłabiać jego działanie.

Istotne niedobory kwasu foliowego występują u osób w podeszłym wieku stąd podczas stosowania MXT ważna u tych pacjentów jest suplementacja. Chroni ona przed nadmierną toksycznością leku.

Istotne mogą być interakcje MTX z inhibitorami pompy protonowej (omeprazol i pantoprazol). Jednoczesne stosowanie omeprazolu  z metotreksatem wydłużało jego wydalanie przez nerki. Natomiast łączne stosowanie z pantoprazolem opóźniało wydalanie metabolitu MTX

Wpływ metotreksatu na płodność i ciążę

Metotrexat powoduje wady rozwojowe płodu, zwiększa ryzyko poronień samoistnych i może wpływać na płodność. U kobiet i mężczyzn podczas leczenia należy stosować skuteczną antykoncepcję. Zarówno u kobiet jak i u mężczyzn leczonych MTX starania o potomstwo należy rozpocząć co najmniej pół roku po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią podczas leczenia MTX jest również przeciwwskazane, ponieważ lek przenika do mleka kobiecego.

Leflunomid

Należy do selektywnych leków immunosupresyjnych. Modyfikuje przebieg choroby w RZS (należy tak jak MTX do grupy LMPCh) i wykazuje działanie antyproliferacyjne. Mechanizm jego działania polega na inhibicji pirymidyn, poprzez hamowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej. Prowadzi to do zahamowania syntezy i różnicowania limfocytów T i B.

Lek wykazuje też działanie przeciwzapalne – hamuje cyklooksygenazę COX-2.

W tkance maziowej stawu leflunomid zmniejszył ilość makrofagów, cząstek adhezyjnych ICAM1,  metaloproteinaz oraz interleukiny IL-6 i IL-10.

Jego działanie farmakologiczne w leczeniu RZS zostało udowodnione w trzech badaniach klinicznych oraz metaanalizie Maddisona.

Lek ten jest najczęściej zalecany pacjentom, u których terapia metotreksatem nie przynosi spodziewanych korzyści lub musi być przerwana ze względu na występujące działania niepożądane.

Jego działanie wpływające na zahamowanie progresji zmian reumatoidalnych jest w zasadzie podobne do metotreksatu i sulfasalazyny, przy podobnym profilu toksyczności.

Dawkowanie leku zwykle zaczyna się od dawki 100 mg podawanej na ogół przez trzy dni, następnie zmniejsza się ją do 20 mg na dobę.

Nie jest ustalona długość stosowania terapii leflunomidem.

Jakie działania niepożądane może powodować leflunomid?

Ze względu na długi okres półtrwania leflunomidu może on nasilać toksyczne działanie innych leków (hepatotoksycznych i hematotoksycznych). Istotna jest procedura wymywania (np. po zakończeniu terapii leflunomidem, gdyż toksyczne jego działania mogą się pojawić jeszcze po kilku miesiącach od zaprzestania kuracji).

Procedurę wymywania prowadzi się poprzez podawanie cholestyraminy (lek jest wówczas usuwany przez drogi żółciowe). Alternatywnie można zastosować węgiel aktywowany.

Istotne podczas terapii lekiem mogą okazać się ciężkie działania niepożądane leku, poprzez które nawet 60 % pacjentów rezygnuje z leczenia. Najczęściej może dochodzić do:

• zaburzeń żołądkowo-jelitowych
• owrzodzeń jamy ustnej
• uszkodzeń wątroby (wzrost wartości transaminaz wątrobowych trzykrotnie jest wskazaniem do zmniejszenia dawki na dwa tygodnie, jeśli próby wątrobowe są nadal wysokie lek należy odstawić)
• nawracających infekcji
• zmian skórnych
• łysienia
• niedokrwistości
• nadciśnienia

Leflunomid można podawać pacjentom, którzy są leczeni także metotreksatem i hydroksychlorochiną jak również lekami biologicznymi (etanerceptem) Jednak najkorzystniej taką terapię zastosować u pacjentów z początkowym stadium RZS. U większości chorych, stosujących leczenie skojarzone następuje zmniejszenie aktywności choroby lub jej remisja.

Przeprowadzono badania, które udowadniają wysoką skuteczność leczenia skojarzonego niż efektywność monoterapii.

U pacjentów dochodzi do zmniejszenia objawów choroby, tkliwości stawów, zwiększenia ich aktywności fizycznej a także zmniejszenia liczby tkliwych i opuchniętych stawów.

Interakcje leflunomidu  z innymi lekami

Udowodniono w badaniach, że hormony płciowe żeńskie hamują działanie leflunomidu, natomiast testosteron działa synergistycznie z tym lekiem. U mężczyzn obserwuje się wyższą skuteczność kliniczną leku.

U kobiet stosujących zaś hormonalną terapię zastępczą lek może nie być tak skuteczny.

Aktywny metabolit leflunomidu jest inhibitorem enzymów cytochromu P-450, głównie CYP 2C9. Może mieć to znaczenie u pacjentów przyjmujących warfarynę i fenytoinę, które są metabolizowane przy udziale CYP 2C9. Może dochodzić do niebezpiecznego wzrostu stężenia tych leków w surowicy.

W toku badań dowiedziono, że leflunomid może wypierać z połączeń z białkami niektóre leki z grupy NLPZ (diklofenak, ibuprofen), również stwarzając ryzyko zaostrzenia działań niepożądanych tych leków poprzez zwiększenie frakcji wolnej tych substancji w surowicy.

Podczas leczenia leflunomidem nie należy spożywać alkoholu, gdyż nasilają się reakcje uszkadzające wątrobę.

Hydroksychlorochina

Jest to lek stosowany zarówno w RZS jak i leczeniu malarii. Efekty lecznicze pojawiają się jednak po kilku tygodniach stosowania. Terapię prowadzi się dłuższy okres czasu, stopniowo zmniejszając dawkę, Jeśli brak jest efektu leczenia po 6 miesiącach, lek należy odstawić.

Jakie działania niepożądane powoduje hydroksychlorochina?

Już w początkowym okresie stosowania mogą wystąpić działania niepożądane:

• hipoglikemia-spadki wartości glukozy mogą wystapić niezależnie od stwierdzonej cukrzycy
• wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, co oznacza ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko to jest większe podczas jednoczesnego stosowania kilku leków wydłużających odstęp QT.
• kardiomiopatia prowadząca do niewydolności serca
• ciężkie skórne działania niepożądane SCAR

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest:

• ciężka niewydolność nerek i wątroby
• możliwość uszkodzenia gałki ocznej (zwyrodnienie siatkówki oka przy wyższych dawkach leku)
• ciężka depresja i inne zaburzenia psychiczne (lek może pogłębić bądź wywołać zaburzenia psychiczne lub nawet myśli samobójcze)

Interakcje hydroksychlorochiny z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie hydroksychlorochiny i digoksyny może powodować zwiększenie stężenia tej drugiej w surowicy krwi i tym samym nasilać jej działania niepożądane i toksyczność.

Podobnie łączne stosowanie cyklosporyny zwiększa jej stężenie w surowicy i nasila działania toksyczne.

Z kolei lek powoduje zmniejszenie skuteczności leków przeciwpadaczkowych (prawdopodobnie na skutek przyspieszenia ich metabolizmu).

U pacjentów chorych na cukrzycę może powodować spadki poziomu glukozy we krwi, co łącznie z lekami przeciwcukrzycowymi czy insuliną stwarza zagrożenie hipoglikemią.

Leki na reumatoidalne zapalenie stawów – podsumowanie

Obecnie lekarze mają do wyboru wiele leków i terapii w walce z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ważne, aby poinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z wyborem danego leku i przestrzeganiu ścisłych zaleceń lekarza. W wielu wypadkach należy poinstruować pacjenta w zakresie właściwego podawania leku czy też pory ich stosowania. Glikokortykosteroidy, które też są stosowane w RZS powinny być przyjmowane rano zgodnie z naturalnym rytmem wydzielania kortyzolu.

Istotne, aby pacjent jak najwcześniej po postawionej diagnozie rozpoczął leczenie.

Ważne jest systematyczne wykonywanie zleconych przez lekarza badań laboratoryjnych, gdyż wiele leków stosowanych w RZS może wpływać niekorzystnie na organizm.