Osoby w podeszłym wieku stanowią bardzo dużą grupę naszych pacjentów. Stosują oni niekiedy dużo leków, bo cierpią na wiele schorzeń. Jak prawidłowo doradzić im lek przeciwbólowy i przeciwzapalny, jeśli wystąpi taka konieczność i na co zwrócić im uwagę gdy przychodzą do apteki z receptą na NLPZ?

Jak działają niesteroidowe leki przeciwzapalne?

Mechanizm działania NLPZ polega na blokowaniu cyklooksygenazy w skrócie COX. W organizmie ludzkim występują dwie izoformy tego enzymu, a mianowicie COX-1 izoforma konstytutywna oraz COX-2 izoforma związana z toczącym się stanem zapalnym w organizmie. COX-1 jest odpowiedzialna za przemiany kwasu arachidonowego i wytwarzanie prostaglandyn, prostacykliny i tromboksanu. COX-2 natomiast wiąże się z aktywacją i wytworzeniem czynników prozapalnych [1].

NLPZ w swoim mechanizmie działania blokują centrum aktywne cyklooksygenazy. Zablokowanie COX-1 będzie skutkować zahamowaniem produkcji działających protekcyjnie prostaglandyn, które pełnią ochronną funkcję w nabłonku przewodu pokarmowego i nerkach, a także wykazują działanie ochronne na śródbłonek naczyń. Konsekwencją tego działania będzie zmniejszona protekcja i zwiększenie ryzyka uszkodzenia błony śluzowej wyściełającej jelita oraz zmniejszenie ochronnej roli prostaglandyn na nerki.

Z kolei zahamowanie COX-2 zmniejsza wytwarzanie czynników prozapalnych, a więc jest związane z pozytywnym działaniem NLPZ, ponieważ redukuje stan zapalny i ból.

Idealnym lekiem przeciwbólowym i przeciwzapalnym byłby produkt niedający działań niepożądanych a działający skutecznie przeciwbólowo i przeciwzapalnie. Jednak  nawet wybiórczy inhibitor COX-2 nie jest pozbawiony działania uszkadzającego błonę śluzową przewodu pokarmowego i nerek.

U starszych osób istnieje duże prawdopodobieństwo wielochorobowości i wielolekowości. Dlatego też lek przeciwbólowy i przeciwzapalny powinien być dobrany z dużą ostrożnością, biorąc pod uwagę choroby współistniejące i stosowaną już farmakoterapię.

NLPZ a nadciśnienie tętnicze 

Wielu starszych pacjentów cierpi na nadciśnienie tętnicze, które też determinuje w pewnym stopniu zastosowanie leków z grupy NLPZ. Wzrost ciśnienia u pacjentów w podeszłym wieku wynika z fizjologicznego zmniejszenia się elastyczności ścian naczyń krwionośnych i większej ich sztywności, a także upośledzonych funkcji śródbłonka w zakresie wytwarzania czynników wazodylatacyjnych.

Pacjenci cierpiący na nadciśnienie tętnicze i stosujący równocześnie leki z grupy NLPZ mogą odczuwać skutki niewystarczającego działania hipotensyjnego swoich leków.

Za ten mechanizm odpowiedzialne są stosowane NLPZy. Wpływają one na skurczowe ciśnienie tętnicze, u osób z normotensją też mogą powodować niewielkie wzrosty ciśnienia skurczowego [1].

NLPZ blokując szlak przemian kwasu arachidonowego, łącząc się z centrum aktywnym COX, wpływają na zmniejszenie produkcji prostaglandyn, głównie PGE2. Skutkuje to zwiększeniem napięcia ściany naczyń krwionośnych i uwrażliwia te naczynia na działanie endoteliny-związku naczyniozwężającego.

NLPZ zmniejszając cytoprotekcję nerek poprzez zahamowanie wydzielania prostaglandyny PGE2 powodują spadek przesączania kłębuszkowego i równoczesny wzrost zatrzymywania wody i sodu w organizmie. Z kolei wzrost objętości płynów krążących przyczynia się do wzrostu ciśnienia tętniczego krwi [1].

Kolejnym mechanizmem w tym procesie jest zmniejszenie aktywności COX przez NLPZ, co w konsekwencji nasila przemianę kwasu arachidonowego przy udziale izoenzymów cytochromu P450. Metabolity powstające w wyniku tych przemian mają działanie hipertensynogenne.

Najsilniejsze działanie powodujące wzrost ciśnienia skurczowego wykazują NLPZ należące do grupy nie-selektywnych: ibuprofen i naproksen. Dlatego też należy tych leków unikać u pacjentów starszych, chorujących na nadcisnienie. Stosunkowo najmniejsze właściwości hipertensynogenne wykazuje, co udowodniono w dużym badaniu PRECISION celekoksyb, a więc wybiórczy inhibitor COX-2 [1,2].

NLPZ a ryzyko sercowo-naczyniowe

Pacjenci w podeszłym wieku, z ryzykiem sercowo-naczyniowym bądź po przebytym zawale mięśnia sercowego czy udarze mózgu nie powinni stosować nieselektywnych inhibitorów COX-1. Informacja ta zawarta jest w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczących leczenia ostrych zespołów wieńcowych z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

Zarówno nieselektywne inhibitory COX-1 jak i wybiórcze blokery COX-2, zwiększają ryzyko zakrzepowo-zatorowe i nie powinny być stosowane u pacjentów w grupie tego ryzyka.

ESC rekomenduje unikanie NLPZ w okresie do sześciu miesięcy od ostrego zespołu wieńcowego. 

Inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko zgonu, ponownego niedokrwienia, pęknięcia serca oraz innych powikłań i dlatego należy przerwać ich stosowanie w STEMI [1,2].

Dodatkowo NLPZ nie powinny być stosowane w niewydolności serca, które jest częstą chorobą występującą w podeszłym wieku [2,3].

Udowodniono, że NLPZ dwukrotnie zwiększają ryzyko ostrej niewydolności serca i mogą znacznie pogorszyć funkcje nerek. Zwiększa się także ryzyko zaostrzenia objawów dny moczanowej. Istotne zwiększenie częstości niewydolności serca stwierdzono u pacjentów stosujących indometacynę (55%), nabumeton (48%), piroksikam (28%), ibuprofen (24%), diklofenak (21%), nimesulid (19%), naproksen (18%). W przypadku stosowania aceklofenak wykazano 3% ryzyko u pacjentów a w przypadku celekoksybu ryzyko sercowo-naczyniowe wyniosło 4 %.

Kwas acetylosalicylowy w prewencji zawałów a NLPZ

Ryzyka sercowo-naczyniowego pozbawiony jest przedstawiciel selektywnych inhibitorów COX-1, a mianowicie kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce kardiologicznej (75-150 mg).

Mechanizm kardioprotekcyjnego działania ASA wynika z nieodwracalnego blokowania centrum aktywnego COX-1 w płytkach krwi.

ASA jest rekomendowany w pierwotnej i wtórnej prewencji sercowo-naczyniowej.

Wielu pacjentów jednak stosuje jednocześnie inne NLPZ, z uwagi na choroby reumatyczne czy zwyrodnieniowe.

Jednocześnie stosowane leki z grupy NLPZ osłabiają kardioprotekcyjne działanie ASA. NLPZ łączy się odwracalnie z centrum COX, blokując tym samym możliwość przyłączenia się do niego ASA [1,2].

W badaniach udowodniono, że pacjenci stosujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy i lek z grupy NLPZ powinni najpierw zażyć ASA w dawce kardioprotekcyjnej, a po dwóch godzinach najwcześniej mogą zastosować lek przeciwbólowy i przeciwzapalny z grupy NLPZ.. Najsilniejszym lekiem, który znosi kardioprotekcję ASA jest ibuprofen. Zdecydowanie należy go unikać u pacjentów z chorobami serca, zagrożonych zakrzepicą. Inne NLPZ znoszące działanie ASA to naproksen i i piroksykam. Podczas gdy stosowanie aceklofenaku, celekoksybu i ketoprofenu nie niesie takiego ryzyka.

Choroby układu pokarmowego i niewydolność nerek a NLPZ

Pacjenci w podeszłym wieku stosujący nieselektywne inhibitory COX-1 są narażeni na objawy dyspeptyczne oraz uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Te działania wynikają z mechanizmu leków NLPZ. Powodują one spadek wytwarzania działających cytoprotekcyjnie prostaglandyn przez błonę śluzową przewodu pokarmowego.

Należy pamiętać, że u osób starszych objawy uszkodzenia  przewodu pokarmowego mogą być inne niż u osób młodszych. Krwawienie z przewodu pokarmowego zwykle nie jest masywne i może być wiązane z zupełnie inną chorobą.

Jeśli pacjent jest osobą w podeszłym wieku i stosuje leki z grupy NLPZ a dodatkowo przyjmuje leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe albo cierpi na niewydolność nerek i wątroby należy rozważyć i zapewne włączyć  podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej. Zmniejszają one objawy dyspeptyczne u pacjenta i zapewniają ochronę przed uszkodzeniem błony śluzowej przewodu pokarmowego.

U pacjentów z grup ryzyka gastroenterologicznego (choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, refluks żołądkowo-przełykowy zapalenie jelit) lekiem z wyboru są selektywne inhibitory COX-2. Ich przedstawicielami na polskim rynku farmaceutycznym są celekoksyb i etorykoksyb [1,2]. Dlatego u pacjentów z chorobą wrzodową mogą być one lekami z wyboru. Z grupy nieselektywnych inhibitorów COX-1 najmniej powikłań udowodniono podczas podawania diklofenaku. 

W badaniu SOS (Safety of Non-steroidal anti-inflammatory drugs) udowodniono najmniejsze ryzyko związane z uszkodzeniem przewodu pokarmowego oraz najmniej incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów stosujących aceklofenak. Drugim w kolejności lekiem był celekoksyb, następnie ibuprofen. Najwięcej powikłań zaobserwowano podczas podawania piroksikamu.

Podsumowanie

Należy pamiętać o ważnych zasadach podczas stosowania i dobierania leków z grupy NLPZ u osób starszych [1,2,3]:

• Terapia NLPZ powinna być możliwie najkrótsza i prowadzona najmniejszą efektywną dawką
• Rozważyć podawanie form leków o przedłużonym uwalnianiu-co może zmniejszyć dobową dawkę leku i wydłużyć czas jego działania
• Jeśli NLPZ nie mogą być zastosowane należy rozważyć miejscowe leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (kremy, żele, plastry, aerozole na skórę). Jeśli ból jest silny, lekarz może rozważyć włączenie opioidów do terapii bólu
• Monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi w trakcie terapii NLPZ oraz po jej zakończeniu do 3 miesięcy (preferowany aceklofenak)
• U pacjentów w okresie do 6 miesięcy od przebytego zawału mięśnia sercowego nie stosować NLPZ.
• U pacjentów w podeszłym wieku i z nadciśnieniem stosowanie złotego standardu leczenia – aceklofenaku. U pacjentów obciążonych ryzykiem gastroenterologicznym stosowanie celekoksybu.
• U pacjentów stosujących kardioprotekcyjne dawki ASA zaleca się kontynuowanie terapii, ale należy pamiętać o dwugodzinnej przerwie między dawką ASA a innym lekiem z grupy NLPZ (aby uniknąć zniesienia kardioprotekcji ASA). W takim przypadku należy unikać ibuprofenu. Preferowane jest wówczas stosowanie ketoprofenu lub celekoksybu (badanie PRECISION).
• U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem gastroenterologicznym a niskim sercowo-naczyniowym preferowane są wybiórcze inhibitory COX-2 (celekoksyb) lub preferencyjne (aceklofenak), z dodatkowym inhibitorem pompy protonowej.