W tym miejscu spróbuję przybliżyć profil działania dwóch najciekawszych z nich: bupropionu oraz agomelatyny. Warto także nadmienić, iż większość przedstawicieli tej grupy to leki bardzo nowoczesne, wprowadzone do użytu klinicznego stosunkowo niedawno. Ich charakterystyka zatem stanowić będzie przyczynek do nakreślenia szkicu najnowszych trendów w farmakoterapii depresji. W tym celu przybliżę kilka grup substancji, które ostatnimi laty stanowią największą inspirację naukowców i psychiatrów.

Z niedawno opublikowanego artykułu mogliśmy się dowiedzieć, że główną przyczyną występowania depresji są zaburzenia neuroprzekaźnictwa w ośrodkowym układzie nerwowym. Przekonanie to dało początek teorii monoaminowej. Zgodnie z nią, najistotniejszą rolę odgrywają dwa neuroprzekaźniki: noradrenalina oraz serotonina, a także dopamina. Leki, które powstały w celu poprawy neuroprzekaźnictwa monoamin i doprowadzenia poziomu monoamin do normy możemy określić mianem typowych antydepresantów. Nie są to jednak jedyne grupy leków, którymi dysponujemy w walce z zaburzeniami nastroju.

Bupropion – co to za substancja?

Lek atypowy, który jest bodaj jedynym stosowanym na szeroką skalę przedstawicielem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy. Cechuje go bardzo dobra skuteczność, łagodność działania, a także minimalne skutki uboczne. Wygaśnięcie dekadę temu patentu uczyniło go dodatkowo o wiele bardziej dostępnym. Stosowany jest do odmian depresji, w przebiegu których dominują zaburzenia w przekaźnictwie noradrenaliny i dopaminy [1].

Skuteczność monoterapii (podania jednego leku) depresji bupropionem potwierdzona jest wieloma badaniami klinicznymi. Przez lekarzy przypisywany jest on również często jako wsparcie terapii preparatami antydepresyjnymi z grupy SSRI. Dodatek bupropionu w tym przypadku ma na celu zwiększenie skuteczności leczenia oraz zmniejszenie ryzyka dysfunkcji seksualnych i wzrostu wagi u pacjenta [1].

Bupropion posiada unikalny mechanizm działania. Hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. Dzięki temu wzmacnia skuteczność terapii innymi antydepresantami. Posiada też kilka korzystnych cech odróżniających go od większości leków przeciwdepresyjnych. Bupropion nie wywołuje senności i skuteczniej niż standardowe SSRI znosi objawy nadmiernego zmęczenia u pacjentów z depresją. Szczególnie istotne jest to, że nie wywołuje dysfunkcji seksualnych i wzrostu wagi. Wielu pacjentów obawia się podjęcia farmakoterapii depresji ze względu na częste pojawianie się działań ubocznych po stosowaniu większości antydepresantów [1].

Czynnikiem zniechęcającym wielu pacjentów do terapii bupropionem jest wysoka cena dostępnych w Polsce leków. Wiele osób jednak nie wie, że w aptece można nabyć tańszy zamiennik przypisanego przez lekarza preparatu, tak zwany „generyk”. W przypadku wątpliwości warto porozmawiać z magistrem farmacji, który doradzi najlepsze rozwiązanie problemu.

W jakich lekach występuje bupropion?

Bupropion jest składnikiem następujących leków na receptę:

• Zyban;
• Wellbutrin XR.

https://leki.pl/lek/zyban/

https://leki.pl/lek/wellbutrin-xr/

Bupropion i jego wpływ na poziom serotoniny

Bardzo istotną cechą mechanizmu działania bupropionu jest brak wpływu na poziomy serotoniny. Warunkuje to jego specyficzny i korzystny profil bezpieczeństwa. Substancja należy bowiem do niewielu leków przeciwdepresyjnych niepowodujących dysfunkcji seksualnych [1]. Okazało się, że bupropion nie tylko wywołuje mniejsze działania uboczne związane ze sferą seksualną, ale co więcej, pomaga złagodzić dysfunkcje seksualne. Wyniki kilku z przeprowadzonych badań wskazują poprawę funkcji seksualnych u kobiet niechorujących na depresję, cierpiących za to na hipolibidemię [2].

Co warto wiedzieć o terapii bupropionem?

Efekt przyjmowania przypisanych leków nie będzie odczuwalny od razu. Po rozpoczęciu terapii bupropionem objawy ustępują stopniowo w okresie kilku tygodni. Senność i znużenie u pacjentów z depresją najczęściej znikają, zanim pojawi się poprawa nastroju. Leczenie depresji wymaga długotrwałego przyjmowania leków oraz regularnych spotkań z lekarzem prowadzącym. Ważne, aby nigdy nie przerywać leczenia bupropionem, ani nie zmieniać dawek substancji na własną rękę, bez konsultacji z psychiatrą [4].

W przypadku leczenia bupropionem choroby afektywnej dwubiegunowej istnieje dość wysokie ryzyko przejścia pacjenta w stan manii. Jej objawami jest bardzo wysoka samoocena, zmniejszona potrzeba snu, gadatliwość i łatwość rozpraszania się. Mania jest niebezpiecznym stanem, ponieważ popycha chorego do podejmowania ryzykownych zachowań. Z tego względu w trakcie terapii bupropoionem należy regularnie kontaktować się z lekarzem. Wartym rozważenia rozwiązaniem jest także korzystanie z pomocy psychoterapeuty.

Interakcje z lekami i używkami

W trakcie przyjmowania bupropionu należy unikać picia alkoholu oraz korzystania z nielegalnych używek. Przyjmowanie tych substancji może zmniejszyć skuteczność leku. Istnieje również ryzyko napadu drgawkowego w konsekwencji zaistniałej interakcji [4].

Niektóre leki w połączeniu z bupropionem mogą wywołać napad drgawkowy. Należą do nich: niektóre antydepresanty, leki przeciwpsychotyczne, teofilina, tramadol, sterydy, leki przeciwcukrzycowe i niektóre antybiotyki. Listę przyjmowanych preparatów najlepiej omówić z lekarzem psychiatrą, który oceni potencjalne ryzyko.

Bupropionu nie należy łączyć z inhibitorami MAO. W przypadku wcześniejszego przyjmowania tych leków powinno się zachować dwutygodniowy odstęp przed rozpoczęciem terapii nowym lekiem.

Powiadom swojego lekarza o przyjmowaniu tych leków przed rozpoczęciem terapii bupropionem:

• Karbamazepina,
• Fenytoina,
• Fenobarbital,
• Cymetydyna,
• Rytonawir,
• Lopinawir,
• Nelfinawir,
• Efawirenz.

Wymienione leki mogą wpłynąć na to jak organizm reaguje na bupropion.

Kiedy nie wolno stosować bupropionu?

Bupropion nie powinien być stosowany w przypadku:

• padaczki,
• obniżonego progu drgawkowego,
• jadłowstrętu psychicznego,
• bulimii,
• nagłego odstawienia alkoholu u pacjenta z alkoholizmem [2].

Jakie działania niepożądane może powodować bupropion?

Częstymi działaniami niepożądanymi pojawiającymi się w trakcie terapii bupropionem są:

• suchość w ustach,
• zaparcia,
• bezsenność,
• lęk,
• nadmierne pocenie się,
• bezsenność,
• bóle głowy [2].

Bupropion podnosi skurczowe ciśnienie krwi o 6 mm Hg i częstość akcji serca o 7 uderzeń na minutę. U niektórych pacjentów obserwuje się nadciśnienie będące konsekwencją przyjmowania leku. Rzadkim, ale najpoważniejszym działaniem niepożądanym, jest napad drgawkowy [2,3].

Czy Zyban i Wellbutrin to pochodna amfetaminy?

Kolejną ważną cechą leku, który zresztą chemicznie jest pochodną amfetaminy, stanowi jego komponenta stymulująca. Wynika ona z hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny [1]. Stąd bupropion jest atrakcyjną opcję terapeutyczną w depresji przebiegającej z zahamowaniem napędu. Co więcej, w 2004 roku lek został zatwierdzony do leczenia ADHD przez amerykańską Agencją Żywności Leków (FDA) [3]. Działanie pobudzające wykorzystuje się także w innym celu. Zgodnie z metaanalizą badań klinicznych bupropion stosowany w terapii otyłości przez okres od 6 do 12 miesięcy może skutkować spadkiem masy ciała o 2,7 kg większym, niż placebo. Jest to wynik zbliżony do tych uzyskiwanych podczas stosowania kilku innych, zarejestrowanych leków [4].

Co jeszcze warto wiedzieć o bupropionie?

Komponenta stymulująca w działaniu bupropionu wiążę się jednak także z pewnym ryzykiem. Wpływ na przekaźnictwo noradrenaliny i dopaminy upodabnia mechanizm działania leku do kokainy. Stąd naukowcy i lekarze dostrzegają potencjał uzależniający substancji. Pogląd ten opiera się jednak jedynie na doniesieniach anegdotycznych. Istnieją opisy przypadków uzależnienia od bupropionu. Uznaje się jednak, że subiektywne efekty przyjmowania bupropionu znacznie różnią się od efektów przyjmowania uzależniających stymulantów kokainy lub amfetaminy [5]. Ostatecznie zgodnie z oficjalną klasyfikacją leków psychiatrycznych amerykańskiego rządu bupropion nie uzależnia.

Najważniejszym jego efektem ubocznym jest wzrost ryzyka drgawek padaczkowych. Spowodowało to nawet wycofanie leku z rynku na pewien okres, po czym zredukowano jego zalecaną dawkę dobową. Wykazano, że 300 mg dziennie na przeciętną masę ciała nie zwiększa ryzyka nieprowokowanych drgawek [6].

Bupropion w walce w nałogiem nikotynowym

Pisząc o bupropionie nie można także pominąć jego kolejnej właściwości wyróżniającej go na tle pozostałych antydepresantów. Lek jest także antagonistą receptorów nikotynowych. W związku z tym bupropion stosuje się w celu wspomagania rzucania palenia. Ma on redukować głód nikotynowy i objawy odstawienne. Typowa terapia bupropionem trwa od 7 do 12 tygodni. Pacjent zaprzestaje używania tytoniu w czasie około 10 dni. Warto nadmienić, że lek wywołuje długofalowy wpływ w walce z nałogiem. Badania sugerują bowiem, że po roku od zażycia bupropionu prawdopodobieństwo niepalenia w grupie stosującej terapię było 1,5 razy większe niż w grupie kontrolnej. Dostępne informacje wskazują, że lek ma porównywalne działanie z nikotynową terapią zastępczą [7].

Agomelatyna – co to za substancja?

Jest to substancja, której mechanizm działania znacznie odbiega od tych typowych dla leków przeciwdepresyjnych. Kolejny lek atypowy w farmakoterapii depresji. Fakt ten czyni agomelatynę lekiem całkowicie wyjątkowym na tle pozostałych atypowych antydepresantów. Agomelatyna nie wpływa bowiem na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników, nie jest inhibitorem monoaminooksydazy. Nie wykazuje także powinowactwa do receptorów α-adrenergicznych, β-adrenergicznych, histaminowych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Profil jej działania opiera się na agonizmie receptorów melatoninowych MT1 i MT2. Ponadto jest ona antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2C oraz 5-HT2B. Poprzez wspomniany antagonizm wobec receptorów 5-HT2C agomelatyna odhamowuje uwalnianie noradrenaliny i dopaminy. Z tego powodu określana jest jako dysinhibitor noradrenaliny i dopaminy [8,9].

Czy agomelatyna działa podobnie do bupropionu?

Podobnie jak bupropion, agomelatyna nie powoduje zaburzeń funkcji seksualnych. Co więcej, podczas stosowania leku nie istnieje ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, co często ma miejsce po nagłym odstawieniu leków przeciwdepresyjnych. Wykazano także brak potencjału uzależniającego [10].

Stosowana jest w różnego rodzaju zaburzeniach depresyjnych. Ze względu jednak na jej działanie modulujące receptory melatoninowe wydaje się szczególnie wskazana u chorych, u których wraz z depresją występują zaburzenia snu. Faktycznie, u pacjentów cierpiących na depresję agomelatyna skraca czas zasypiania, wydłuża sen wolnofalowy, nie oddziałuje jednak na fazę REM [11].

W jakich lekach występuje agomelatyna?

Agomelatyna występuje m.in. w:

• Agomelatine +pharma;
• Lamegom.

https://leki.pl/lek/agomelatine-pharma/

https://leki.pl/lek/lamegom/

Antagonisty receptora NMDA

Receptor N-metylo-D-asparaginowy (NMDA) jest to receptor dla glutaminianu aktywowany przez kwas N-metylo-D-asparaginowy. Przewodzi kationy wapnia i sodu do wnętrza oraz kationy potasu na zewnątrz [12]. Antagonisty receptora NMDA, przede wszystkim ketamina, wykorzystuje się w medycynie i weterynarii w celu wywołania anestezji. Część z tych substancji, jako dysocjanty, jest też używana rekreacyjnie. Inne, na przykład memantyna, są stosowane w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych u osób chorych na chorobę Alzheimera.

Ketamina

W badaniach dotyczących terapii depresji sprawdzanych jest obecnie kilku przedstawicieli tej grupy związków. Ketamina jest silnym i szybko działającym atypowym lekiem przeciwdepresyjnym, chociaż jego działanie jest krótkotrwałe. Dożylny wlew ketaminy w leczeniu depresji opornej na terapię powoduje poprawę nastroju w ciągu 4 godzin. Efekt zmniejsza się po 7 dniach, a u większości pacjentów dochodzi do nawrotu w ciągu 10 dni. Głównym wyzwaniem związanym z leczeniem ketaminą jest podtrzymanie działania przeciwdepresyjnego na dłużej [13].

Esketamina

Kolejnym przykładem antagonisty receptorów NMDA jest esketamina. W 2013 roku FDA dopuściła lek atypowy pod nazwą Spravato w leczeniu depresji opornej na terapię. 3 lata później wskazania poszerzono do leczenia zaburzeń depresyjnych z towarzyszącymi myślami samobójczymi. Chemicznie jest to enancjomer ketaminy. Oprócz bycia antagonistą receptorów NMDA działa także jako inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy. Powoduje to wzrost aktywności dopaminy w mózgu. Najczęstsze działania tego leku atypowego niepożądane obejmują dysocjację, zawroty głowy, nudności oraz senność [14].

Psylocybina – co to za substancja?

Substancja doskonale znana ze swojego potencjału rekreacyjnego. Chemicznie należy do grupy alkaloidów tryptaminowych. Występuje naturalnie w setkach gatunków grzybów psylocybinowych, zwanych także halucynogennymi [15]. Obok LSD jest najbardziej znanym i najczęściej używanym psychodelikiem. Warto nadmienić, że historia zażywania grzybów halucynogennych sięga czterech tysięcy lat wstecz. Substancje takie jak psylocybina, DMT czy meskalina przez wieki wykorzystywano w celu indukowania mistycznych przeżyć. Enteogeny, bo tak są one określane, odegrały ogromną rolę w duchowym rozwoju wielu kultur z całego świata.

Jak działa psylocybina?

Obecnie natomiast naukowcy starają się znaleźć zastosowanie dla tych substancji na polu walki z chorobami. Psylocybina w organizmie szybko ulega rozkładowi do psylocyny, która odpowiada za działanie substancji. Opiera się one na silnym pobudzeniu receptorów serotoninowych 5-HT2A. Ponadto psylocybina jest agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A, 5-HT1D i 5-HT2C jednak ma to mniejszy wpływ na jej efekty farmakologiczne. Wynikiem oddziaływania na wspomniane receptory jest oczywiście znaczące wzmocnienie przekaźnictwa serotoninowego [16].

Psylocybina jako lek atypowy w terapii depresji

W 2006 roku amerykańscy naukowcy opublikowali wyniki badań donosząc o wyraźnej poprawie stanu pacjentów cierpiących na depresję po terapii psylocybiną. Efekt miał utrzymywać się do kilku dni [17]. W roku 2017 zespół badawczy z Imperial College London przeprowadził kolejne badania nad wpływem psylocybiny na osoby z depresją lekooporną. 12 pacjentów, którzy byli do tej pory nieskutecznie leczeni przynajmniej dwoma innymi lekami, otrzymało substancję w dawce 10 mg i 25 mg. Miało to miejsce w trakcie dwóch sesji z jednotygodniowym odstępem. Wszyscy badani odczuli natychmiastową poprawę, która utrzymywała się przez minimum 3 tygodnie. 7 osób nadal odczuwało pozytywny wpływ przez następne 3 miesiące. U 5 osób odnotowano remisję trwającą ponad 3 miesiące. Nie odnotowano żadnych poważnych skutków ubocznych.

W drugim badaniu, tym razem na grupie 19 osób, otrzymano równie obiecujące wyniki [18]. Oczywiście przeprowadzone testy nie mogą, póki co stanowić podstawy do wyciągania daleko idących wniosków. Wynika to z bardzo małej grupy badanej. Niemniej jednak wskazują na pewną tendencję i dają naukowcom powód, aby przyjrzeć się tej znanej od wieków, aczkolwiek niewykorzystywanej do tej pory w medycynie, substancji z o wiele większą uwagą.