Koksyby i stan zapalny – mechanizm działania

Koksyby to leki o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. W wyniku uszkodzenia komórki lub aktywacji receptora dochodzi do uwolnienia kwasu arachidonowego pod wpływem fosfolipazy A₂. Następnie pod wpływem cyklooksygenazy  dochodzi do przekształcenia kwasu arachidonowego do prostaglandyny G₂ i kolejno do H₂. Dalej izomerazy w odpowiednich tkankach przekształcają PGH₂ do prostanoidów, które odpowiadają za pojawienie się konkretnych fizjologicznych efektów. I tak, np.:

• tromboksan A₂ odpowiada za aktywację płytek krwi i skurcz naczyń krwionośnych,
• PGE₂ i PGI₂ w nerkach umożliwiają wydalanie jonów sodu i wody,
• PGE₂ w stawach prowadzi do rozwinięcia się stanu zapalnego i pojawienia się bólu,
• aktywność PGE₂ oraz PGI₂ są niezbędne do prawidłowego działania gastroprotekcyjnego śluzu w żołądku.

Jednak aktywność nie wszystkich prostanoidów jest dla nas negatywna, dlatego pojawia się problem przy NLPZ, które to hamują aktywność enzymu cyklooksygenaza. Przy tym enzymie możemy wyróżnić jego dwie główne izoformy: COX-1 i COX-2. Na którą izoformę będą działać koksyby [1]?

Cyklooksygenaza – problematyczny enzym

Koksyby to Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne, które wybiórczo hamują aktywność cyklooksygenazy 2 (COX-2). Z racji tego, że w stawach za pojawienie się stanu bólowego odpowiada, m.in. COX-2, to jej hamowanie niweluje stan zapalny i ból. Jednak nie wszystkie leki działają wybiórczo [1].

Często stosowany ketoprofen hamuje COX-1 i COX-2. Będzie działał dobrze przeciwbólowo i przeciwzapalnie, jednak w śluzówce żołądka aktywność wykazuje COX-1. COX-1 odpowiada za prawidłową strukturę i funkcjonowanie śluzówki żołądka, dlatego w wyniku jego hamowania rośnie ryzyko pojawienia się nadżerek i wrzodów [1].

Jeszcze inaczej sytuacja wygląda w przypadku NLPZ o preferencyjnym działaniu wobec COX-2. Takie leki hamują w największym stopniu COX-2, jednak oddziałują również (słabiej) w kierunku COX-1. Izoenzym COX-1 znajdziemy również w płytkach krwi. Jego inhibicja może doprowadzić do zmniejszenia aktywności płytek krwi i w efekcie zaburzeń krzepnięcia krwi. Przykładową substancją o takim działaniu jest meloksykam [1].

Czy koksyby to rzeczywiście idealne leki przeciwbólowe?

Celem wprowadzenia koksybów na rynek było zagwarantowanie bezpiecznej terapii przeciwbólowej i przeciwzapalnej dla osób narażonych na chorobę wrzodową, bądź już z istniejącymi wrzodami lub nadżerkami.

Koksyby versus brak terapii NLPZ

Na początku sprawdźmy, czy terapia koksybami niesie za sobą ryzyko pojawienia się zaburzeń żołądkowo-jelitowych rozumianych jako: krwawienia z przewodu pokarmowego, pojawienie się nadżerek lub wrzodów. Z metaanalizy wynika, że takie działania niepożądane się pojawiają. Najczęściej pacjenci doświadczali krwawień. Największe ryzyko pojawiało się w trakcie stosowania etorykoksybu. Trochę lepiej wypadał rofekoksyb i celekoksyb. Natomiast ryzyko zaburzeń było najmniejsze dla waldekoksybu [2].

Oczywiście nie znaczy to, że krwawienia czy zaostrzenie choroby wrzodowej pojawią się zawsze. Większe ryzyko pojawia się w trakcie stosowania dużych dawek przez długi czas (powyżej 30 dni). Ryzyko rośnie również wraz z wiekiem (największe powyżej 65. roku życia). Więcej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego doświadczali pacjenci stosujący terapię przeciwzakrzepową (również w przypadku aspiryny) [2,3].

Powyższy problem potwierdzają badania inhibicji izoenzymów COX dla rofekoksybu. Wynika z nich, że co prawda przy małym stężeniu leku (w domyśle mniejszych dawkach i przez krótszy czas) inhibicji ulega COX-2, to niestety większe stężenia pociągają za sobą również hamowanie COX-1 [4].

Koksyby czy inne NLPZ?

Terapia bólu to skomplikowany proces. Pacjent rzadko kiedy cierpi jedynie na jedną dolegliwość. Często trzeba dobrać lek tak, aby wyrządził jak najmniej szkód, a jak najbardziej pomógł. Jak w takim przypadku wypadają koksyby? Inne badania potwierdziły, że nieselektywne NLPZ (np. ibuprofen, diklofenak, ketoprofen) także zwiększają ryzyko wspomnianych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Natomiast porównując nieselektywne NLPZ do koksybów, to znacznie mniejsze ryzyko jest w przypadku stosowania koksybów [2,5].

Czytaj także: Najmocniejszy lek przeciwbólowy – Pyralgina, Paracetamol czy Ketonal?, Dexak i Opokan: porównanie leków stosowanych w bólach mięśniowych, Ból i skuteczna terapia miejscowa. Etofenamat czy diklofenak?

Koksyby a ryzyko sercowo-naczyniowe

Rofekoksyb został wycofany z rynku w 2004 roku. Ta substancja faktycznie zwiększała ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych. Czy tak samo jest w przypadku innych leków z tej grupy? Okazuje się, że sytuacja jest dosyć skomplikowana. Przeprowadzano różne badania i tak, np.:

• Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych w stosunku do celekoksybu, porównując go z ibuprofenem i diklofenakiem.
• Stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów sercowo naczyniowych (takich jak zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) przy stosowaniu celekoksybu względem placebo. Ryzyko rosło wraz ze wzrostem dawki.
• Jeśli porównamy parekoksyb i waldekoksyb względem placebo, to pojawia się większe ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych w przypadku koksybów.
• Porównując lumirakoksyb i etorykoksyb względem naproksenu lub ibuprofenu to ryzyko jest podobne.
• Stwierdzono natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia w przypadku stosowaniu 90 mg etorykoksybu względem naproksenu i ibuprofenu [6,7].

Terapia NLPZ – jak najlepiej postępować?

Jeśli decydujemy się zastosować terapię przeciwbólową i przeciwzapalną z użyciem NLPZ, to należy pamiętać o rzeczach takich jak:

• Jeśli to możliwe, to powinniśmy rozpocząć leczenie od leków do stosowania miejscowego, które charakteryzują się mniejszym działaniem ogólnoustrojowym.
• Stosujemy jak najmniejsze działające dawki przez jak najkrótszy czas.
• Wybierajmy preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu (np. o wydłużonym uwalnianiu czy dojelitowe). Zapobiegnie to nagłemu wzrostowi stężenia leku w organizmie.
• Jeśli pacjent ma wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe i nie stosuje kwasu acetylosalicylowego (ASA) w dawkach przeciwzakrzepowych to lepiej wybrać naproksen, a jeśli używa ASA to ketoprofen.
• W przypadku pacjentów z dużym ryzykiem zaburzeń gastroenterologicznych najlepiej stosować celekoksyb w połączeniu z IPP.
• Przy niskim ryzyko z obu układów najlepiej stosować nimesulid lub diklofenak [3,5].

Koksyby dostępne w polskich aptekach

W polskich aptekach mamy dostępne dwie substancje z grupy koksybów:

• celekoksyb,
• etorykoksyb.

Celekoksyb

Celekoksyb stosuje się głównie w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Maksymalna dawka dobowa leku wynosi 400 mg, a dawkowanie różni się w zależności od schorzenia i przedstawia się następująco:

• Choroba zwyrodnieniowa stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów:
  • 100 mg raz na dobę lub 100 mg dwa razy na dobę.
  • W przypadku braku skuteczności dawka może zostać zwiększona do 200 mg dwa razy na dobę.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa:
  • 100 mg raz na dobę lub 100 mg dwa razy na dobę.
  • W przypadku braku skuteczności dawka może zostać zwiększona do 400 mg raz na dobę lub 200 mg dwa razy na dobę [8].

Celekoksyb dostępny jest w takich preparatach handlowych, jak: Aclexa, Celbix, Celebrex, Celexobic Accord, Elecoxel, Zelsiglat. Preparaty występują w dwóch dawkach: 100 mg oraz 200 mg.

Etorykoksyb

Według Charakterystyki Produktu Leczniczego etorykoksyb stosuje się we wskazaniach, takich jak:

• Choroba zwyrodnieniowa stawów,
• Reumatoidalne zapalenie stawów,
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa,
• Ostre zespoły bólowe,
• Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej,
• Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym.

Dawkowanie leku zależy od wskazania:

• Choroba zwyrodnieniowa stawów:
  • 30 mg raz na dobę. Maksymalnie 60 mg raz na dobę, ale po ustabilizowaniu stanu należy powrócić do mniejszej dawki.
• Reumatoidalne zapalenie stawów:
  • 60 mg raz na dobę. Maksymalnie 90 mg raz na dobę, ale po ustabilizowaniu stanu należy powrócić do mniejszej dawki.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa:
  • Podobnie jak w przypadku RzS.
• Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej:
  • 120 mg raz na dobę.
• Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym:
  • 90 mg raz na dobę. Maksymalnie przez 3 dni [9].

Etorykoksyb dostępny jest w takich preparatach handlowych, jak: Arcoxia, Coxitex, Doloxib, Edolox, Etoricoxib Teva, Kostarox, Roticox, Xaleba. Preparaty występują w czterech dawkach: 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg.

Podsumowanie dawkowania koksybów

Tabela 1. Dawkowanie celekoksybu [8].

Tabela 2. Dawkowanie etorykoksybu [9].