W przypadku zapalenia wewnątrzgałkowego czynnikiem sprawczym najczęściej są wirusowe choroby zakaźne, zapalenie zatok, zapalenie oczodołu czy zapalenie przyzębia.
Z kolei pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego rozwija się zazwyczaj w przebiegu stwardnienia rozsianego. Wówczas przyczyną stanu zapalnego jest proces demielinizacyjny, który polega na rozpadzie osłonki mielinowej otaczającej włókna nerwu wzrokowego. Na jej miejscu pojawia się tkanka glejowa, która zaburza prawidłowe przewodnictwo nerwowe we włóknach wzrokowych.