Przyczyny nowotworu złośliwego łożyska nie są dokładnie znane. Eksperci uważają, że mogą się do tego przyczynić niektóre sytuacje, jak np. powtarzalne poronienia, bliźniacza ciąża z jednym z martwych płodów, wcześniejsze problemy z łożyskiem czy choroby narządu rozrodczego. Starszy wiek matki też może zwiększać ryzyko.